達拉非尼聯合曲美替尼真實世界數據公佈

*僅供醫學專業人士閱讀參考

1. 達拉非尼-曲美替尼聯合治療BRAF V600E突變非小細胞肺癌（NSCLC）真實世界研究[1]

成為持久男人的關鍵：必利劲的正確使用和性功能鍛煉

Efficacy of dabrafenib-trametinib(D-T) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung (NSCLC): results of the IFCT-2004 BLaDE cohort

Aurelie SWALDUZ et al.

2022 ASCO abstract 9082

背景：1%-2%的晚期NSCLC可發生BRAF V600E突變。IFCT-2004 BLaDE報告了法國一項真實世界多中心大型回顧性隊列研究中，D-T聯合治療對163例晚期BRAF V600E突變NSCLC的療效。

方法：納入2016年1月1日至2019年12月31日期間經腫瘤組織和/或液體活檢診斷為BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者（無論是否接受過治療），給予D-T聯合治療，主要終點是接受D-T作為二線治療或後續治療（L2+）的患者12個月時的OS率（%）。

結果：研究納入了54個中心的163例BRAF V600E晚期NSCLC患者。中位隨訪時間為27.4個月（95%CI為22.2-31.9），119例接受D+T L2+治療患者中，治療12個月時的OS率為67.4%（95%CI 57.8-75.3），mPFS為10.4個月（95%CI 7.3-13.1）。44例接受D+T L1治療的患者中，治療12個月時的OS率也是67.4%（95% CI 51.2-79.3），mPFS為18.2個月（95% CI 7.7-21.3）。L2+和L1患者客觀緩解率（ORR）分別為73.8%（95%CI 65.5-82.2）和82.9%（95%CI 71.4-94.4）；L1治療的患者中，42.9%接受了基於IO的後續治療，42.7%後續接受了化療。




結論：系列研究證實，D-T聯合療法對BRAF V600E突變的轉移性NSCLC具有顯著療效，一線治療的中位PFS為18.2個月，這些在真實世界條件下得出的結果與註冊研究相符，並且支持其用於一線治療。

專傢簡介




塗海燕 教授

副主任醫師

腫瘤學博士
廣東省醫學科學院/廣東省人民醫院
廣東省肺癌研究所腫瘤中心肺四科主任
美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心訪問學者
廣東省女醫師協會肺癌專業委員會副主任委員
廣東省臨床醫學會真實世界研究專委會副主任委員
中國抗癌協會國際交流分會委員
廣東省醫學會腫瘤內科分會委員
廣東省轉化醫學學會腫瘤學分會委員
廣州抗癌協會（GACA）常委
國際肺癌研究協會會員

專傢點評


檢測先行，精準治療

近年來，一些臨床指南已經推薦在腫瘤治療中常規進行基因檢測。例如，2017年， NCCN指南建議對NSCLC患者進行全面的基因組圖譜分析，以指導針對ALK、ROS1和EGFR突變的精準治療。到2022年，NCCN指南已擴展到包括BRAF、KRAS、MET、RET和NTRK的檢測建議[2]。2022版中國非小細胞肺癌診療指南也推薦不可手術III-IV期NSCLC 進行EGFR 、ALK、ROS1、RET 融合、METex14、BRAF V600E、KRAS 突變檢測[3]。腫瘤規范化診療始於科學的檢測，之後才有精準用藥。因此，科學的檢測不僅是保障患者療效的基礎，也是當前臨床專傢的主流共識。精準腫瘤學發展至今離不開分子診斷這一基石。分子診斷加入臨床決策是重大的診療變革，這對腫瘤的臨床規范化治療以及用藥規范具有極大的意義，在致死率和發病率均高的肺癌中，多基因NGS可能成為單一生物標志物檢測的替代方法。

BRAF突變，靶向先行

達拉非尼聯合曲美替尼阻斷MAPK通路，用於BRAF V600突變患者一線治療，療效卓越， BRF113928是一項開放性、多隊列、II期試驗，在晚期BRAF V600E突變型NSCLC患者中對達拉非尼±曲美替尼進行評價。達拉非尼聯合曲美替一線治療BRAF突變NSCLC的ORR達到64%，中位DOR達到15.2個月，中位PFS達到14.6個月，中位OS達到24.6個月[4-5]。近期，該研究的5年長期生存隨訪數據還報告了經治和初治患者的5年OS率分別為19%和22%[6] 。基於此項研究結果，達拉非尼聯合曲美替尼已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準肺癌適應癥。中國註冊臨床研究也將在2022年WCLC 首次公佈其研究結果，ORR 達到75%，隨訪5個月，中位PFS、OS 均未達到，基於中國註冊研究的優異數據，今年3月NMPA批準了達拉非尼聯合曲美替尼用於治療BRAF V600突變陽性轉移性NSCLC患者， 開啟了BRAF突變NSCLC患者精準治療新紀元。NCCN/ESMO/泛亞洲ESMO指南均把達拉非尼聯合曲美替尼雙靶治療作為BRAF V600突變NSCLC一線治療最高級別的推薦治療策略。

卡宴春藥：激情享受與副作用預防

靶向免疫，誰與爭鋒

從療效數據來看達拉非尼聯合曲美替尼一線治療BRAF V600 NSCLC人群，ORR達64%，中位PFS長達14.6個月，中位OS長達24.6個月。免疫聯合化療是晚期驅動基因陰性NSCLC的新一線標準治療，依據Keynote-189，Orient-11，Rationale-304，IMpower130，IMpower132可知，免疫聯合化療一線緩解率約47%-57%，中位PFS為7.0-9.7個月，亞組分析顯示PD-L1陰性及低表達人群療效不如高表達人群，PD-L1高表達人群ORR約為62%，IIIB-IV期肺癌患者PD-L1分佈高表達人群約四分之一，PD-L1高表達人群緩解率不如雙靶療效數據，若同時合並BRAF突變療效更無勢。歐洲 IMMUNOTARGET研究中入組43例BRAF突變NSCLC患者，BRAF突變患者的PD-L1表達水平比較與其他突變位點如EGFR、ALK等偏高，但緩解率僅為24%，PFS僅為3.1個月[7]。由此可見，盡管BRAF突變人群PD-L1表達偏高，但免疫療效仍有限。

從安全性數據看，達拉非尼聯合曲美替尼使用安全可控，3級及以上AE發生率低，常見AE發熱發生率約46%-64%，但超過80%的患者為1-2級發熱，整體可管可控，98.4%以上發熱患者經處理可完全恢復。從過往系列免疫聯合研究中看出免疫聯合化療所有級別AE，3/4級AE，導致停藥AE，致死性AE均高於達拉非尼聯合曲美替尼雙靶治療的發生率，且免疫相關性AE臨床診治處理更加棘手和不可控，同時依賴激素治療。

其他方面：常見免疫抑制劑（ICI）半衰期和洗脫期較長，若先免疫後靶向治療，會增加疾病進展和序貫治療安全性風險[8]；達拉非尼聯合曲美替尼治療起效時間約2-3周[9]，免疫治療約2-3個月，雙靶治療可在短期內緩解腫瘤病灶負荷；達拉非尼聯合曲美替尼以口服形式給藥，相比於免疫治療多為靜脈輸註模式更為便捷。

立足現在, 展望未來

BRAF突變NSCLC的治療也在不斷更新，但還面臨一些待解決的問題。首先，達拉非尼聯合曲美替尼已獲批用於治療BRAF V600 NSCLC，但對於非V600 NSCLC應該如何選擇，仍有待探索，某些特定位點的BRAF非V600突變如G469A、K601E、 L597R使用Dab+Tram雙靶治療可能有效（多為II類突變），但目前僅有case報道，缺乏大樣本研究數據；其次達拉非尼聯合曲美替尼耐藥後的治療，未來可以嘗試靶靶聯合或者靶向聯合免疫治療，靶靶聯合方案主要針對RAS-RAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR、 RAS-RAF-MEK通路，靶向聯合免疫方案可以借鑒黑色素瘤中，BRAFi+MEKi+PD-L1單抗對比BRAFi+MEKi治療有明顯的中位PFS獲益，以期在NSCLC中也會有相似療效。最後，EGFR-TKI進展後BRAF突變獲得性耐藥發生率大約在3%-7%之間，對於EGFR-TKI耐藥後出現BRAF突變的患者，目前僅有少量研究提示三靶聯用似乎有更好的PFS獲益，但樣本量較小，有待後續大樣本的研究。

2. 攜帶BRAF復合突變的非小細胞癌患者對達拉非尼和曲美替尼治療的敏感性：BRAF p.V600E陽性的晚期非小細胞肺癌的薈萃分析[10]

Sensitivity to dabrafenib and trametinib treatments in patients with non-small-cell cancer harboring BRAF compound mutations: A pooled analysis of BRAF p.V600E-positive advanced non-small-cell lung cancer

Katsutoshi Seto , et al.

Cancer genetics

飲料和威而鋼：一起服用的禁忌事項

IF =2.183

目的：本研究闡明了BRAF 復合突變患者對BRAF 酪氨酸激酶抑制劑的敏感性機制，並利用分子動力學模擬預測其敏感性。

方法：研究者檢測了 16 例 BRAF p.V600E 陽性NSCLC患者，制備了BRAF-達拉非尼配合物的計算系統，並對其分子動力學進行了模擬。

結果：在16例BRAF p.V 600E陽性病例中，一例為BRAF p.V600E和p.K601_W604復合突變的患者（6.2%），接受達拉非尼聯合曲美替尼三線治療，具有良好的臨床反應（PR），在4周時獲得部分緩解，PFS仍達156天。分子動力學模擬顯示該復合物突變對達拉非尼敏感，進一步支持了該療效結果。

結論：結合遺傳分析和計算模擬模型可能有助於預測罕見BRAF復合突變患者對達拉非尼的敏感性。構建基因組和模擬融合數據庫對於該領域個性化醫療的發展具有重要意義。




圖1.(A)達拉非尼+曲美替尼治療前CT，(B)達拉非尼+曲美替尼治療一個月後CT，以及(C)疾病進展時CT。在三線治療中給予達拉非尼+曲美替尼，無進展生存期為156天。

專傢簡介




郭珺 教授

主任醫師

山東省腫瘤醫院呼吸內科二病區

山東省抗癌協會肺癌分會副主任委員

山東省抗癌協會肺癌分會青委會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專傢委員會委員
中國醫師協會腫瘤分會青委會委員
中國抗癌協會老年腫瘤專業委員會委員
山東老年腫瘤委員會副主任委員

致力於晚期肺癌的內科治療，承擔多項科研項目

專傢點評


NSCLC是一種分子水平上異質性的疾病。隨著精準醫學和基因檢測技術的發展，NSCLC的精準治療更加細化，不同基因突變的患者可選擇的精準治療藥物越來越多；同時越來越多的合並共突變、復合突變在檢測中被發現，針對非單一驅動基因突變的患者應該如何實現精準個體化治療，是當下一大難點。

BRAF突變是NSCLC中少見的驅動基因突變，發生率約為1.5% - 3.5%，BRAF V600約占所有BRAF突變的50%，其中V600E突變最為常見[11-12] 。針對BRAF V600E突變患者，BRF113928研究顯示達拉非尼聯合曲美替尼雙靶聯合治療療效優異，一線治療PFS達14.6個月 ，OS達24.6個月，二線治療PFS為12.2個月, OS為18.2個月，已成為臨床標準治療選擇[4-5] 。但對於BRAF其他突變類型以及BRAF V600E合並復合突變的患者，達拉非尼聯合曲美替尼的療效仍然未知。

在本研究中，研究者描述了1例出現BRAF p.V600E和p.K601_W604del復合突變的患者使用達拉非尼聯合曲美替尼作為三線治療的效果，患者在4周時獲得PR，PFS為156天，似乎略差 於單BRAF V600E突變患者的治療數據。隨後研究者通過基於計算機技術的分子動力學（MD）模擬評估了達拉非尼與BRAF p.V600E和p.K601_W604del復合突變類型結合的親和力，發現該復合突變對達拉非尼雖然敏感，但親和力低於單V600E突變類型。該發現與臨床治療效果一致，達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF復合突變略差於單V600E突變患者的治療效果。結果表明該MD模擬可能有助於預測少見BRAF復合突變患者對達拉非尼的敏感性，在預測療效方面非常有價值。

目前針對BRAF V600突變NSCLC的治療，達拉非尼聯合曲美替尼已經獲得NCCN等國外指南一線優先推薦、國內CSCO指南的Ⅱ級推薦，是目前最優標準治療選擇[2-3] 。而針對BRAF V600合並其它復合突變類型的患者，從本研究中可以看到，如通過MD模擬評估該突變類型對達拉非尼敏感，患者依然可從達拉非尼聯合曲美替尼治療中獲益。未來MD模擬也將在建立個性化醫療中發揮重要作用，有助於檢測突變類型對治療藥物的敏感性，預測治療療效，從而防止可藥物治療的驅動基因突變的患者錯失精準靶向治療機會。

3. ASCEND-7：塞瑞替尼治療腦轉移/軟腦膜轉移的ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效與安全性[13]

壯陽藥對決：威而鋼 vs. 犀利士 vs. 必利勁 vs. 日本藤素

ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients With ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges

Fabrice Barlesi , et al.（通訊作者：Biomarkers France contributors）

Clinical cancer research

IF=8.911

背景：中樞神經系統（CNS）轉移是ALK陽性（ALK+）NSCLC患者死亡的重要原因，而在腦轉移中更為兇險的是腦膜轉移，未經治療的NSCLC腦膜轉移患者生存期僅為4~6周。當下ALK+NSCLC新藥層出不窮，但對於腦膜轉移的治療尚無系統性研究。ASCEND-7（NCT02336451）研究是專門探索ALK抑制劑（ALKi）—塞瑞替尼治療腦轉移/軟腦膜轉移ALK+ NSCLC患者的療效和安全性的II期研究。

方法：根據患者先前是否接受過ALKi 和/或腦放療，將有活動性腦轉移的患者分配到研究組1-4（組1：既往接受過放療/ ALKi治療；組2：既往未接受過放療，有ALKi治療；組3：既往接受過放療，無ALKi治療；組4：既往未接受過放療/ ALKi治療）。組5包括軟腦膜轉移患者。患者接受了每日一次、每次750 mg的塞瑞替尼治療（空腹狀態）。主要終點是研究者根據 RECIST v1.1 評估的全身總緩解率（ORR）。次要終點包括疾病控制率（DCR）和顱內/顱外緩解率。




圖1：ASCEDN-7研究設計

結果：根據研究者評估的，組1（n=42）、組2（n=40）、組3（n=12）和組4（n=44）的結果如下所示：全身ORR（95% CI）分別為：35.7 %（21.6-52.0）、30.0%（16.6-46.5）、50.0%（21.1-78.9）、59.1%（43.2-73.7）；全身DCR（95% CI）分別為：66.7%（50.5-80.4）、82.5%（67.2-92.7）、66.7%（34.9-90.1）、70.5%（54.8-83.2）；顱內ORR（95% CI）分別為：39.3%（21.5-59.4）、27.6%（12.7-47.2）、28.6%（3.7-71.0）和51.5%（33.5-69.2）。第5組（n=18）患者的全身ORR為16.7%（95% CI，3.6-41.4），DCR為66.7%（95% CI，41.0-86.7）。配對的腦脊液和血漿采樣結果顯示塞瑞替尼穿透了人血腦屏障。




圖2：ASCEDN-7研究塞瑞替尼療效結果

結論：塞瑞替尼對伴有活動性腦轉移和/或軟腦膜患者的ALK+ NSCLC 患者顯示出抗腫瘤活性，可考慮用於顱內疾病的治療。

4. 驅動突變NSCLC免疫治療的真實世界無進展生存期 (rwPFS) 以及 PD-L1表達水平和吸煙對其影響[14]

Real-world progression-free survival (rwPFS) and the impact of PD-L1 and smoking in driver-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immunotherapy.


J Nicholas Bodor , et al.

Journal of cancer research and clinical oncology

IF =3.332

目的：先前的數據表明，驅動突變的NSCLC，尤其是EGFR和ALK突變，對免疫治療反應不佳。然而，很少開展真實世界隊列研究，也不清楚PD-L1表達水平和吸煙史是否可以預測此類腫瘤的預後。本研究評估了使用單藥PD-1/PDL-1抑制劑治療的驅動突變晚期NSCLC大型隊列中的rwPFS。

方法：分析1746例患者的真實世界數據，並測定EGFR、ALK、BRAF和KRAS腫瘤患者經免疫治療後的rwPFS。Kaplan-Meier曲線分析rwPFS，及與PD-L1表達水平和吸煙史的相關性。使用log-rank法進行比較。

結果：與EGFR（2.5個月，8.1%）和ALK突變（2.3個月, 11.2%）相比，KRAS（3.3個月，21.1%）和 BRAF突變（3.6個月，20.6%）的中位rwPFS及12個月的無進展生存率更高。PD-L1 ≥ 1%的KRAS突變rwPFS比 PD-L1 < 1% 長（4.1個月 vs 3.2個月，p = 0.001）。PD-L1陽性不能預測EGFR、ALK或BRAF腫瘤的rwPFS。然而，相比於無吸煙史，吸煙史與EGFR（2.6個月 vs 2.3個月，p = 0.048）和ALK突變（3.0個月 vs 2.1個月，p = 0.049）中較長的rwPFS相關。

結論：與EGFR和ALK突變患者相比，雖然KRAS和BRAF突變患者經免疫治療後的rw PFS更長，但僅3.3個月和3.6個月。（相比KRAS抑制劑治療KRAS突變NSCLC患者PFS達6個月[15-16]，及達拉非尼聯合曲美替尼一線治療BRAF V600突變NSCLC 患者的PFS達14.6個月[17]，rwPFS 18.2個月獲益短[18]）。PD-L1陽性對KRAS突變具有預測性，而在其他突變類型中與rwPFS無關。雖然EGFR和ALK突變患者的中位 rwPFS 較短，但小部分患者在12個月時未進展。需要更好地分析這些有益的亞群，並制定克服EGFR/ALK突變的免疫治療耐藥性的策略。

5. 選擇性 EGFR 抑制劑Sunvozertinib治療既往接受過治療的EGFR 20 外顯子插入突變的非小細胞肺癌[19]

解析威而鋼副作用：藥師提醒，安全用藥第一！

Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations

Wang M, et al.（通訊作者：Jänne PA）

Cancer discovery

IF = 26.37

大約在2%的NSCLC患者中可檢測到表皮生長因子受體20 外顯子插入突變（EGFR exon20ins）。由於缺乏有效的治療，這些患者的預後較差。Sunvozertinib（DZD9008）是一種口服、強效、不可逆的、選擇性的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對EGFR exon20ins及其他突變具有活性。在細胞系及異種移植模型中，sunvozertinib 均顯示出強大的抗腫瘤活性。在兩項正在進行的 1 期臨床研究中，sunvozertinib 的耐受劑量高達 400 mg每日一次。最常見的藥物相關不良事件是腹瀉和皮疹。研究發現，100 mg及以上劑量對不同亞型的 EGFR exon20ins NSCLC 患者具有抗腫瘤療效，這些患者既往接受過amivantamab治療且基線期即伴有腦轉移。目前尚未達到中位反應持續時間（DoR）。

意義：該研究報告了sunvozertinib的發現和早期臨床開發，它是EGFR exon20ins NSCLC 這個未被滿足的醫學需求的一個潛在治療選擇。

小心用藥，謹慎服威而鋼！避免過量引發的風險

參考文獻：

[1] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[2] NCCN Guildlines Version 3. 2022 Non-Small Cell Lung Cancer.

[3] 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2022.

[4] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.

[5] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.

[6] David Planchard, MD, Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC:Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115

[7] J Mazieres et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.

[8] Karim R. Saab, et al. Tolerance and Efficacy of BRAF Plus MEK Inhibition in Patients With Melanoma Who Previously Have Received Programmed Cell Death Protein1-Based Therapy.Cancer. 2019 Mar 15;125(6):884-891.

[9] Ota T,Okabayashi A,Fukuoka M.Rapid and dramatic responses to dabrafenib and trametinib in BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma Respirol Case Rep. 2021 Aug 30;9(10):e0841.

[10] Seto K, Shimizu J, Masago K, et al. Sensitivity to dabrafenib and trametinib treatments in patients with non-small-cell cancer harboring BRAF compound mutations: A pooled analysis of BRAF p.V600E-positive advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Genet. 2022 May 11;266-267:1-6.

[11] LEONETTI A, FACCHINETTI F, ROSSI G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall［J］. Cancer Treat Rev, 2018, 66: 82-94.

[12] HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer,2019, 128: 74-90.

[13] Chow LQM, Barlesi F, Bertino EM,et al. ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients With ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges. Clin Cancer Res. 2022 Jan 28:clincanres.1838.

[14] Bodor JN, Bauman JR, Handorf EA,et,al.Real-world progression-free survival (rwPFS) and the impact of PD-L1 and smoking in driver-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immunotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jun 16. doi: 10.1007/s00432-022-04089-9.

[15] CT033, 2022 AACR.

[16] Alexander I. Spira et al.2022 ASCO, Oral absract 9002.

[17] Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.

[18] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[19] Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et,al.Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689. doi: 10.1158/2159-8290.

此文章內容僅供醫療衛生等專業人士參考。

MCC號TML22072456有效期2023-07-28，資料過期，視同作廢。

*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點